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EXPLORER-HCM : un inhibiteur de la myosine révolutionne la prise en charge de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO) ( Dr Imen BOUHLEL)


EXPLORER-HCM : un inhibiteur de la myosine révolutionne la prise en charge de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO) 
Publié le samedi 29 août 2020
dans Cardiomyopathies Insuffisance cardiaque
Présentée par Iacopo Olivotto (Florence, Italie), "EXPLORER-HCM: Efficacy and Safety of Mavacamten in Adults with Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy".

EXPLORER-HCM, le plus large essai thérapeutique jamais réalisé dans la CMH (68 centres, 13 pays), est une étude de phase 3 qui a testé l’efficacité de Mavacamten (MYK-461), un nouvel inhibiteur allostérique oral de la myosine cardiaque qui réduit la contractilité en inhibant la formation excessive de ponts myosine-actine (source de l’hypercontractilité et de la diminution de compliance ventriculaire des CMH). Ces 2 anomalies ont été améliorées par le traitement dans les études précliniques et cliniques (essai de phase II PIONEER-HCM) avec une diminution spectaculaire du gradient sous-aortique dans les formes obstructives.


La population de l'étude
EXPLORER a inclus 251 patients avec CMH symptomatiques et obstructives (gradient de repos ou provoqué par la manœuvre de Valsalva ou l’effort ≥ 50 mm Hg) sous traitement médical optimal toléré, randomisés en 1:1 pour recevoir durant 30 semaines un placebo (n=128) ou Mavacamten (n=123) à la dose quotidienne initiale de 5 mg, avec possibilités d'ajustement de dose (2,5 mg - 15 mg) selon le gradient résiduel, la concentration plasmatique du médicament et la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), paramètres évalués toutes les 2-4 semaines.
L’ajustement des doses de Mavacamten (2·5, 5, 10, ou 15 mg/j) était fait en aveugle aux semaines 8 et 14, afin de cibler l’abolition de l’obstruction (< 30 mm Hg) tout en maintenant une concentration plasmatique du produit entre 350 et 700 ng/mL et avec un critère d’arrêt (transitoire) de traitement en cas de FEVG < 50%.
Étaient exclus les patients sous disopyramide (qui devait être stoppé au moins 15 jours avant inclusion) avec antécédent de syncope ou TV soutenue d’effort < 6 mois, avec QTc > 500 ms, FA paroxystique/intermittente sur l’ECG ou FA persistante ou permanente non anticoagulée depuis > 4 sem ou dont la fréquence n’était pas correctement contrôlée dans les 6 mois précédent, et en cas de FEVG < 55%.
À l’inclusion, l’obstruction de repos et provoquée atteignait respectivement 52+32 et 73+32mmHg ; 92% des patients étaient sous monothérapie stable (75% sous bêtabloqueur et 17% sous inhibiteur calcique).


Les critères de jugement
Le critère composite principal d’efficacité était soit (1) une amélioration ≥1,5 ml/kg/min du pic de VO2 avec amélioration ≥1 classe NYHA, ou 
                                                                               (2) une amélioration ≥3,0mL/kg/min du pic de VO2 sans aggravation de la classe NYHA.
Critères secondaires : l’effet de Mavacamten sur l’obstruction sous-aortique,
                                      La qualité de vie (questionnaire KCCQ-CSS) et 
                                      La gravité des symptômes (questionnaires HCMSQ-SoB), 
                                      Les modifications des indices échographiques, des taux de biomarqueurs circulants, et du rythme cardiaque (Holter ECG).


Une efficacité spectaculaire
Ce sont 37% des patients sous Mavacamten (vs. 17% sous placebo) qui ont atteint le critère primaire d’efficacité (p=0,0005) avec, sous Mavacamten, une réduction importante de l’obstruction post-effort (-48 [86 à 38] vs. -11 [84 à 73] mm Hg sous placebo, p<0,0001), une augmentation importante du pic de VO2 (+1,4 vs. -0.1 ml/kg/mn sous placebo, p=0,0006), et une amélioration marquée des symptômes (50% des patients devenant asymptomatiques sous Mavacamten vs. 21% sous placebo) et des indices de qualité de vie (KCCQ-CSS +9·1 ; HCMSQ-SoB –1,8, p<0,0001) ; de plus, deux fois plus de patients se sont améliorés d’au moins 1 classe NYHA (80 vs. 40 sous placebo, p<0,0001).
La diminution des taux de biomarqueurs est rapide et soutenue, avec en fin d’étude des réductions des taux de NT-proBNP et Troponine US supérieures de 80% et 41%, respectivement, sous Mavacamten versus placebo.
Une tolérance comparable au placebo

Effets indésirable :
Ce sont 98% des patients sous traitement qui ont terminé l'étude et aucun abandon de traitement n'était dû à une diminution de FEVG ou à de l'insuffisance cardiaque. Les taux d'événements indésirables, indésirables graves et indésirables cardiaques, y compris fibrillation auriculaire, sont comparables sous Mavacamten et placebo. Les résultats des Holter ECG systématiques étaient similaires dans les 2 groupes et aucun cas de mort subite n’a été constaté.
La réduction de FEVG (que l’on pouvait craindre vu le mécanisme d’action du produit - est en moyenne de 3,9% sous Mavacamten vs. -0,01% sous placebo ; 7 patients sous Mavacamten ont vu leur FEVG diminuer sous le seuil des 50% (vs. 2 sous placebo), diminution toujours réversible à la diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement.


Conclusion :
Une révolution thérapeutique dans la CMHO : Mavacamten fait disparaître complètement l’obstruction d’effort (gradient < 30 mm Hg) dans 57% des cas et diminue le gradient sous le seuil de 50 mm Hg (à partir duquel on discute une ablation septale) dans 74% des cas. Une réponse complète (gradient < 30 mm Hg et classe NYHA I) est obtenue dans 27% des cas sous Mavacamten (vs. < 1% sous placebo).
L’effet thérapeutique de Mavacamten est spectaculairement démontré sur tous les critères d'évaluation, primaires comme secondaires, et la diminution du gradient est rapide et soutenue, en faisant une alternative probable à l’ablation septale.