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Contemporary Outcomes With Mitraclip™ (NTR/XTR) System In Primary Mitral / Mavacamten Improves Biomarkers Of Myocardial Wall Stress And Injury In Patients With Symptomatic Non-Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy (nHCM), (Dr Imtinene ben Mrad )


* Contemporary Outcomes with MitraClip™ (NTR/XTR) System in Primary Mitral Regurgitation: Results from the Global EXPAND Study 
Résultats actuels des dispositifs MitraClip NTR/XTR dans l’insuffisance mitrale primitive : Etude GLOBAL EXPAND. 

 


OBJECTIF
Les objectifs de l’étude étaient d’évaluer, dans la pratique courante ; la sécurité et l’efficacité de l’emploi des dispositifs MitraClip NTR et XTR, dans le traitement de l’IM primitive et l’impact de la complexité anatomique sur le degré de réduction la fuite. 


METHODES
Il s’agit d’une étude observationnelle prospective multicentrique à simple bras conduite dans 60 centres, aux Etats-Unis, en Europe et au Moyen-Orient, ayant inclus des patients présentant une IM primitive sévère (grade ≥ 3) symptomatique répondant aux critères échocardiographiques de faisabilité pour la réparation percutanée par MitraClip selon les recommandations approuvées.  Les patients participant à un autre essai en cours et pouvant impacter le suivi ou les résultats ont été exclus. 
La sévérité de la fuite mitrale a été évaluée conformément aux critères recommandés par la société américaine d’échocardiographie, utilisés précédemment pour la sélection des patients dans les essais EVEREST II et REALISM. Les examens ont tous été réanalysés de façon indépendante par deux laboratoires d’échocardiographie (CORE-lab) pour s’assurer de la cohérence des mesures ; l’un évaluant l'étiologie et la sévérité de l'M et l'autre les caractéristiques anatomiques de la valve mitrale et les mesures ventriculaires gauches.
L’anatomie était jugée complexe quand il existait au moins un des critères suivants : une fuite périphérique A1/P1 ou A3/P3, une fuite excentrique large, présence d’au moins 2 jets significatifs, des calcifications au niveau la zone de grasping, une surface valvulaire mitrale réduite, des feuillets restrictifs, un écart important entre les feuillets (flail gap) ou une largeur importante du prolapsus (flail width).
Le critère de jugement principal de sécurité était la survenue de complications majeures définies par le décès toute cause dans les 30 premiers jours du suivi, l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ou une chirurgie urgente suite à une complication liée à la mise en place du dispositif. 
Les critères de jugement secondaires d’efficacité étaient : La réduction de la fuite mitrale≤ grade 2, le statut fonctionnel (stade NYHA) et la qualité de vie selon le questionnaire KCCQ. 
Le succès immédiat de la procédure était défini par l’obtention d’une IM résiduelle ≤ grade 2. Le suivi des patients était réalisé à 1 mois, à 6 mois, et à 12 mois suivant l’implantation du MitraClip.


RESULTATS
La population globale d'EXPAND comprenait 1041 patients consécutifs ayant une IM sévère primaire ou secondaire traitées par le système MitraClip, en pratique quotidienne, c’est-à-dire en dehors des grands essais cliniques, entre avril 2018 et juin 2019.  Huit cents trente-cinq patients avaient une imagerie de bonne qualité. L'analyse a porté sur les 422 patients qui avaient une IM primitive ou mixte de grade ≥3+. Les patients étaient âgés en moyenne de 79,5 ans (hommes : 52,1 %) ; ils avaient (selon les critères de la Society of Thoracic Surgery : STS score), en cas d’intervention chirurgicale, un risque de décès d’environ 5,5% en cas de réparation mitrale et de 7,3 % en cas de remplacement mitral. Les caractéristiques de la population de l’étude sont présentées dans le tableau 1. 
La majorité des patients était symptomatique avec 9 % en stade NYHA IV, 64,1% en stade NYHA III, 21,6% en stade NYHA II et 4,8% en stade NYHA I.
Le pourcentage de patients ayant une IM sévère est passé à 66,4% après validation des examens par le core-lab. Ceci souligne les éventuelles difficultés rencontrées pour l’évaluation précise de la sévérité de l’insuffisance mitrale et l’importance d’avoir un core lab.  Près d'un tiers des patients avaient une anatomie valvulaire complexe, ce qui reflète la différence entre les patients traités dans le monde réel et ceux des essais cliniques.  Les données échographiques pré procédure sont résumées dans le tableau 2.
Le taux de réussite d’implantation et de succès immédiat de la procédure était respectivement de 99,5 % et de 94.5% avec un séjour hospitalier moyen de 1 jour (1-3). Ces résultats sont comparables à ceux du registre américain TVT Registry en termes de succès immédiat (91.8%) mais nettement meilleurs que ceux des essais EVEREST II HRR et EVERST II REALISM (71.8%% et 84.8%% respectivement). 
Les durées moyennes de procédure et de fluoroscopie étaient respectivement de 82 (53- 120) minutes et 18 (11,3-27) minutes, soit environ la moitié de celles observées dans les autres études.  
Le MitraClip XTR a été utilisé chez 46,2 % (194) des patients, le NTR chez 34,8 % (146) et les deux chez 19% (80). Un clip était nécessaire dans 52% des cas, deux dans 43 % des cas et trois ou plus dans 5 % des cas. Plus de clips XTR étaient utilisés (seuls ou avec le NTR) chez les patients avec IM sévère. 
À 30 jours, il y a eu 10 décès (2,4%), cinq accidents vasculaires cérébraux (1,2%) et quatre (0,9%) conversions chirurgicales urgentes pour des complications liées au MitraClip. Il n'y a eu aucun infarctus du myocarde.  Huit patients (1.9%) avaient un lâchage partiel de clip (single Leaflet attachement) et un (0,2%) une lésion d’un feuillet valvulaire (perforation ou déchirure). Un très faible taux de mortalité et de complications majeures procédurale ou à court terme.
À 30 jours, le gradient moyen transvalvulaire est passé de 2,51 à 3,51 mm Hg dans le groupe XTR seul, de 2,31 à 3,89 mm Hg dans le groupe NTR seul et de 2,71 à 3,99 mm Hg dans le groupe XTR / NTR (p=0,17) ; La différence n’était pas significative.
La régurgitation était minime ou absente dans 27,7% des cas, inférieure à 1 dans 86.6% des cas et à 2 dans 97,3% des cas. Dans le groupe avec IM sévère, la fuite résiduelle était inférieure à 1 dans 82% des cas, ce taux est nettement supérieur à ceux observés dans les essais EVEREST II HRR et REALISM HR (48,6% et 54,9% respectivement). Le taux de fuite résiduelle inférieure à 2 n’était pas différent entre les 2 groupes de patients avec et sans anatomie complexe (96,9% versus 97,2%), mais une réduction plus importante de la fuite a été obtenue avec le XTR dans les anatomies complexes (p=0.0383).  Ces résultats traduiraient Les améliorations techniques apportés par ces nouveaux MitraClip de 3ème génération. 
A 30 jours, le remodelage ventriculaire gauche était favorable avec une diminution des diamètres et des volumes ventriculaires gauches ainsi que des diamètres de l’anneau mitral : diminution du DTSVG de 35.2 mm à 33.2 mm (P<0.0001) ; du DTDVG de 51.9 à 49,3 mm (P<0.0001) ; du VTDVG de 120.6 ml à 110 ml (P<0.0001) sans variation significative du VTSVG (47 à 44,7ml ; P=0.01). 
Les patients ont eu une amélioration significative de la classe fonctionnelle NYHA et de la qualité de vie. 
Les limites de cette étude sont ; le nombre non négligeable d'échocardiographie de référence non interprétable, le tiers des patients avaient une IM ≤ 2 alors qu’elle était initialement jugée sévère et les résultats n’ont concerné que les suites procédurales immédiates. 
Cette étude est la première à avoir rapporté les résultats de la réparation mitrale par dispositifs MitraClip NTR et XTR de 3ème génération dans la pratique courante.

Tableau 1

Caractéristiques démographiques et comorbidités
valeur
Age moyen (en années)
79.5 ±9.4
Sexe masculin
52.1% (220/422)
IMC (Kg/m²)
25.2 ±4.8
STS score de remplacement valvulaire (%)
7.3 ±5.6
STS score de réparation valvulaire (%)
5.5 ±5.4
Diabète
19.2% (80/416)
HTA
79.5% (334/420)
Dyslipidémie
52.5% (219/417)
Insuffisance rénale
28.2% (119/422)
Arythmie cardiaque
Fibrillation atriale
60.5% (254/422)
92.5% (235/254)
Cardiopathie ischémique 
13.5% (56/422)
Revascularisation coronarienne 
Pontage aorto coronaire 
Angioplastie coronaire
30,8% (130/422)
11,4% (48/422)
24,7% (104/422)
Antécédent de réparation valvulaire aortique chirurgicale ou percutanée
8.8% (37/422)
Insuffisance cardiaque lors des 12 derniers mois 
43.2% (164/422)
Implanté de pacemaker
12.1% (51)
Implanté d’un stimulateur de resynchronisation cardiaque 
15 (3,6%)
Implanté d’un défibrillateur automatique implantable
25 (5,9%)

Tableau 2 : Paramètres échographiques évalués par l’Echo Core Lab (ECL)
 

Paramètres Echocardiographiques
Moyenne (Nombre)
Limites (Min ; Max)

Surface effective de l’orifice régurgitant ( EROA cm²)

0.4 ± 0.21 (282)
 (0.06 ; 1.52)

Gradient moyen Transmitral (mmHg)

2.47 ± 1.36 (323)
 (0.38 ; 10.89)
Fraction d’éjection du VG ( FEVG %)
62 ± 10 (390)
(15.44 ; 81.63)
Diamètre télé systolique du VG ( DTSVG mm)
35.4 ± 7.7 (401)
(20.9 ; 62.5)
Diamètre télé diastolique du VG ( DTSVG mm)
52 ± 6.6 (403)
(35.6 ; 79.2)
Volume télé systolique du VG ( VTSVG mm)
47.9 ± 30.4 (390)
(11.89 ; 278.49)
Volume télé diastolique du VG ( VTSVG mm)
121 ± 48.6 (390)
(41.25 ; 376.61)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Essai MAVERICK-HCM : Le Mavacamten (Myokardia) dans la CMH non-obstructive


Le Mavacamten est un inhibiteur allostérique de la myosine cardiaque qui diminue les interactions entre myosine et actine trop activées dans la CMH et source de contractilité ventriculaire exagérée, de déperdition d’énergie et de troubles de la relaxation. 


OBJECTIF
Evaluer l’efficacité, la sûreté et la tolérance du Mavacamten chez des patients présentant une cardiomyopathie hypertrophique non- obstructive symptomatique (NYHA II/III).

METHODES
Essai randomisé de phase II en double aveugle chez des patients avec CMH non-obstructive (gradient <30 mm Hg ; spontané ou provoqué, NYHA Classe II ou III et FEVG ≥55%) randomisés pour recevoir soit le mavacamten pendant 16 semaines à des concentrations cibles de 200 ng/ml ou 500 ng/ml soit un placebo. Le critère principal de sécurité était la fréquence et la gravité des événements indésirables et un critère d'évaluation fonctionnel composite (augmentation de ≥ 1,5 ml/kg/min du pic de VO2 d'effort et une amélioration de la classe NYHA ≥ 1 ou une augmentation de la VO2 ≥ 3,0 ml/kg/min sans aggravation NYHA).

Résultats
59 patients ont été randomisés en 3 groupes :  groupe 1 mavacamten 200 ng/ml (n = 19), groupe 2   mavacamten 500 ng/ml (n = 21) et groupe 3 placebo (n = 19).  A l'état basal, dans le groupe mavacamten, 33 patients étaient en classe NYHA II et 7 en classe III versus 13 et 6 dans le groupe placebo, le pic de VO2 et le NT-proBNP étaient respectivement de 20,5 mL/kg/min et 821 pg/mL versus 17,9mL/kg /min et 914 pg/mL sous placebo, 25 patients prenaient des bêtabloquants et 10 des inhibiteurs calciques versus 12 et 3 sous placebo, et la FEVG moyenne était de 69 % et de 66 % dans le groupe placebo.
A 24 semaines, 89,7 % des patients sous mavacamten ont présenté au moins un événement indésirable (EI) lié au traitement contre 68,4 % dans le groupe placebo. Au moins un événement indésirable grave s'est produit chez 10,3 % des patients sous mavacamten contre 21,1 % sous placebo. 
La FEVG moyenne a diminué de 4,1 % sous mavacamten et plus en cas de concentration cible = 500 ng/mL contre 2,3% sous placebo. Les taux de NT-ProBNP et troponine ont diminué sous mavacamten (inchangés sous placebo). De plus, 35 patients sous mavacamten ont atteint le critère d'efficacité fonctionnelle, contre 21 dans le groupe placebo. 


Discussion 
L’étude MAVERICK-HCM montre que le traitement par mavacamten pendant 16 semaines dans la CMH non obstructive symptomatique est bien toléré et efficace. 
Le taux d'évènements indésirables était plus élevé dans les groupes traités mais la majorité de ces évènements étaient mineurs ou modérés et réversibles alors que les évènements graves étaient deux fois plus fréquents dans le bras placebo.
Les niveaux du NT-proBNP étaient nettement réduits chez les patients recevant du mavacamten par rapport au groupe placebo.  Cet effet favorable sur le NT-proBNP (biomarqueur du stress cardiaque) est associé à une réduction des taux de mortalité et d'hospitalisation liés à l'insuffisance cardiaque.
Un bénéfice clinique a été observée chez les patients ayant des pressions de remplissage ventriculaire gauche élevées ou à haut risque de morbi-mortalité.


CONCLUSION
La CMH non obstructive n’a pas de traitement spécifique à ce jour. Le mavacamten serait une alternative séduisante dans la prise en charge de cette affection. Des études plus larges sont nécessaires pour mieux préciser les indications de cette nouvelle classe thérapeutique.