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Safety And Efficacy Of Ticagrelor Monotherapy After Complex PCI: The TWILIGHT-COMPLEX Substudy / Apixaban For The Treatment Of Venous Thromboembolism Associated With Cancer: The Caravaggio Study (Dr Bassem Rekik)


* Apixaban pour traiter la maladie thromboembolique veineuse associée au cancer – Caravaggio

Depuis près de dix ans, les anticoagulants oraux directs ont été introduits pour le traitement de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV). Contrairement à la warfarine, ces médicaments sont administrés à doses fixes et ne nécessitent pas de surveillance en laboratoire de l'effet anticoagulant et sont associés à un risque plus faible de saignement majeur, en particulier d'hémorragie intracrânienne. 


Mais pour les patients atteints de cancer, qui sont à risque accru de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) récurrente, de saignements graves et de mortalité chez lesquels l'héparine de bas poids moléculaire est plus efficace que la warfarine, des recherches supplémentaires ont été nécessaires pour démontrer l'efficacité et l'innocuité des anticoagulants oraux directs. 


L'objectif de l'essai Caravaggio était d'évaluer l'apixaban par rapport à la daltéparine chez les patients atteints de thrombose veineuse profonde proximale ou d'embolie pulmonaire associée au cancer. 


Cet essai multinational randomisé en ouvert a inclus 1 170 patients cancéreux présentant une thrombose veineuse profonde proximale ou une embolie pulmonaire ont été randomisés entre l'apixaban (n = 576) et la daltéparine (n = 579). 


Dans le bras apixaban, les sujets ont reçu 10 mg deux fois par jour pendant 7 jours, puis 5 mg deux fois par jour de 7 jours à 6 mois. 


Dans le bras daltéparine, les sujets ont reçu 200 UI / kg sous-cutané quotidiennement pendant 7 jours, puis 150 UI / kg sous-cutané quotidiennement pendant 7 jours à 6 mois. Le critère de jugement principal est une récidive TEV à 6 mois. 


La durée de suivi était de 6 mois, l’âge moyen était de 67ans avec un sexe ratio proche de 1.

  • Critères d’inclusion :
  • Thrombose veineuse profonde proximale symptomatique ou accidentelle des membres inférieurs, embolie pulmonaire symptomatique ou embolie pulmonaire accidentelle dans une artère pulmonaire segmentaire ou plus proximale
  • Cancer actif
  • Antécédent de cancer au cours des 2 dernières années (la proportion maximale de patients répondant à ce critère d'inclusion a été fixée à 20%)
  • Critères d’exclusion :
  • Âge <18 ans
  • Statut de performance classe III ou IV du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 
  • Espérance de vie <6 mois
  • Dose thérapeutique d'héparine de bas poids moléculaire, de fondaparinux, d'héparine non fractionnée ou d'antagoniste de la vitamine K> 72 heures avant la randomisation
  • Indication d'un traitement anticoagulant autre que la MTEV
  • Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou d'inducteurs de CYP-3A4 / P-gp ou d'un traitement inhibiteur P2Y12 concomitant (clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor) ou d'aspirine
  • Saignement actif ou risque élevé de saignement
  • Anémie / thrombocytopénie
     

Une récidive thromboembolique s'est produite chez 32/576 patients (5,6 %) sous apixaban versus 46/579 patients (7,9 %) sous HBPM (RR = 0,63 ; IC 95 % 0,37-1,07 ; p <0,001).
Figure 1 : Récidive thromboembolique

Un saignement majeur (définition de l'Agence européenne des médicaments [EMA]) s'est produit dans 3,8% du groupe apixaban contre 4,0% dans le groupe daltéparine (p = 0,60).
Figure 2 : Saignement majeur

La thrombose veineuse profonde récurrente s’est produite chez 2,3% du groupe apixaban contre 2,6% du groupe daltéparine.
L’embolie pulmonaire récurrente est survenue chez 3,3% du groupe apixaban contre 5,5% du groupe daltéparine.
La mortalité secondaire à une embolie pulmonaire était de 0,7% du groupe apixaban contre 0,5% du groupe daltéparine.
Un saignement gastro-intestinal majeur a été noté chez 1,9% du groupe apixaban contre 1,7% du groupe daltéparine.
L'essai du Caravaggio a montré que l'apixaban fait aussi bien que la daltéparine sous-cutanée pour le traitement de la MTEV associée aux cancers sans risque accru de saignement majeur ou des saignements gastro-intestinaux.  


Les références :
Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al., Au nom des Caravaggio Investigators. Apixaban pour le traitement de la thromboembolie veineuse associée au cancer. N Engl J Med 2020; 29 mars: [Publication électronique avant impression].

Éditorial: Lee AY. Thérapie anticoagulante pour la thromboembolie veineuse dans le cancer. N Engl J Med 2020; 29 mars: [Publication électronique avant impression].

Présenté par le Dr Giancarlo Agnelli lors de la session scientifique annuelle virtuelle de l'American College of Cardiology en collaboration avec le Congrès mondial de cardiologie (ACC 2020 / WCC), le 29 mars 2020.9+

 

 

 

* Ticagrélor avec de l'aspirine ou seul après une ATL complexe : TWILIGHT-COMPLEXE analyse

La bithérapie anti-agrégante aspirine + inhibiteur de P2Y12 permet de réduire le risque ischémique résiduel post-angioplastie trans luminale (ATL), mais on cherche le moyen de limiter le risque hémorragique associé à ce traitement. Une stratégie consiste à raccourcir la durée de la bithérapie en réduisant la durée du traitement par aspirine et prolonger l'anti-P2Y12 permettrait de limiter le risque hémorragique lié à l'aspirine, en particulier au niveau gastro-intestinal.


L'étude TWILIGHT a montré que la monothérapie avec le ticagrelor, après 3 mois de bithérapie anti-agrégante, était associée à une incidence plus faible de saignements majeurs, sans pourtant une augmentation du risque d'événements ischémiques par rapport au DAPT continu.


On ignore si une telle approche pourra réduire les complications hémorragiques, sans augmenter le risque ischémique chez les patients qui subissent une ATL complexe.
Une analyse post-hoc de l'essai TWILIGHT a permis d’évaluer l'innocuité et l'efficacité d'un régime de ticagrelor en monothérapie par rapport au ticagrelor plus aspirine, chez des patients qui ont initialement terminé 3 mois de bithérapie anti-agrégante après une ATL complexe.


Il s’agit d’un essai multinational randomisé, en double aveugle contrôlé par placebo, qui a inclus les patients à haut risque traités par ticagrelor plus aspirine pendant 3 mois. Les patients sans évènement hémorragique ou ischémique majeur, ont été randomisés entre le ticagrélor en monothérapie (+ placebo) et la poursuite de la bithérapie, pendant 1 an. 
Figure 1 : plan de l’étude

ATL complexe incluait au moins un des caractéristiques suivantes :

  • Trois vaisseaux traités
  • ≥3 lésions traitées
  • Longueur totale du stent> 60 mm
  • Bifurcation avec 2 stents implantés
  • Utilisation de tout dispositif d'athérectomie (ROTABLATOR)
  • Tronc commun gauche 
  • Pontage veineux ou artériel 
  • Occlusion totale chronique 

Les paramètres hémorragiques et ischémiques ont été évalués 1 an après la randomisation. Les critères de jugement primaire étaient : BARC 2, 3 ou 5 saignements et les critères de jugement secondaire étaient : décès toutes causes confondues, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral.


Parmi 7 119 patients randomisés dans l'essai principal, une ICP complexe a été réalisée chez 2 342 patients. Comparé à la bithérapie anti-agrégante (aspirine + ticagrelor), le ticagrelor en monothérapie a entraîné des taux significativement plus faibles de saignements BARC de type 2, 3 ou 5 (4,2% contre 7,7% ; rapport de risque [HR] : 0,54 ; intervalle de confiance [IC] à 95% : 0,38-0,76). Les saignements BARC de type 3 ou 5 ont également été considérablement réduits (1,1% contre 2,6% ; HR: 0,41; IC à 95%: 0,21-0,80). Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes en termes de décès, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (3,8% contre 4,9% ; HR : 0,77 ; IC à 95% : 0,52-1,15), ni dans la thrombose d'endoprothèse. 


Figure 2 : Courbe Kaplan Meier de saignements BARC de type 2, 3 ou 5.

Figure 3 : Courbe Kaplan Meier de saignements BARC de type 3 ou 5.

Figure 4 : Courbe Kaplan Meier de mortalité, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral au cours du suivi en jours.

Abandonner l'aspirine après 3 mois de bithérapie (ticagrélor + aspirine) chez les patients à haut risque ayant reçu une angioplastie percutanée complexe réduit les saignements sans augmenter les risques de décès, infarctus ou AVC par rapport à la poursuite de la bithérapie.

Référence 
Ticagrelor With Aspirin or Alone After Complex PCI: The TWILIGHT-COMPLEX Analysis
George Dangas et al, Journal of the American College of Cardiology March 2020 DOI: 10.1016/j.jacc.2020.03.011