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VICTORIA : A Study of Vericiguat in Participants With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction (HFrEF) (MK-1242-001) / REDUCE IT EPA,(Dr Yosra Messoudi)


* Etude REDUCE IT ( Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial)

*Acide gras polyinsaturé à longue chaîne, de la famille oméga 3, L’acide eicosapentaénoïque (EPA) issu des poissons gras a un effet hypotriglycéridémiant connu .Il est synthétisé par l’organisme à partir de l’acide alpha-linolénique (ALA) ou est apporté par la consommation de poissons gras (thon, saumon,)


 

REDUCE IT est une étude multicentrique, randomisée, double-aveugle versus placebo, qui a inclus 8179 patients issus de 11 pays différents (Amérique, Europe, Asie) entre 2011 et 2016 et qui étaient  sous statine à haut risque, 70% en prévention cardiovasculaire secondaire ou avec diabète et autres facteurs de risque, ayant une triglycéridémie à jeun entre 1,35 et 5 g/L et un LDL-C entre 0,4 et 1 g/L.
Sur un suivi médian de 4,9 ans, ils ont reçu soit EPA Vascepa® contenant uniquement de l’éthyl-EPA- un produit approuvé par la FDA pour le traitement de l’hypertriglycéridémie-à la dose de  2 g x 2/j, soit placebo.
Le critère primaire de jugement principal (décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde ou AVC non fatals) a été observé chez 17% des patients sous EPA contre 22% des patients sous placebo (HR=0,75; P<0,001) ce qui correspond à une réduction du risque de 25%. le Vascepa peut prévenir non seulement un premier événement cardiovasculaire, mais aussi des événements subséquents. Les participants qui ont reçu le Vascepa avaient un risque relatif significativement moins élevé de subir un deuxième (-32 %), un troisième (-31 %) ou un quatrième et subséquent (-48 %) événement cardiovasculaire que les participants du groupe placebo.
Les auteurs soulignent que cet apport (4 g d’acides gras oméga 3) est supérieur à ce qui peut être fourni par la consommation d’aliments comme le poisson mais aussi supérieur à ce qui avait été utilisé dans les essais cliniques menés jusqu’ici ; l’élément décisif du succès de REDUCE-IT est soit l’utilisation de fortes doses (1,8 g dans JELIS) d’oméga-3 par rapport aux études précédentes qui ont presque toutes utilisé des doses nettement inférieures. Une autre possibilité est que REDUCE-IT a utilisé de l’EPA purifié, alors que les études précédentes ont utilisé un mélange de DHA et d’EPA.
Les résultats de cette étude ne peuvent donc pas être étendus à d’autres préparations à base d’oméga-3 – notamment celles que l’on trouve sous forme de compléments alimentaires, hétérogènes et non contrôlés, qui n’ont pas fait la preuve de leur bénéfice clinique .
La tolérance du traitement a été globalement bonne, mais avec une tendance à une survenue plus élevée des saignements (2,7 contre 2,1%; p = 0,06) et plus de survenues de fibrillation auriculaire ou de flutter (5,3 contre 3,9%; p = 0,003) qui reste à étudier.


Des mécanismes inconnus :
Quels sont donc les mécanismes responsables des bénéfices cardiovasculaires de l’EPA dans REDUCE-IT ?(ACC 2020)


Plusieurs mécanismes ont été évoqués en plus des effets métaboliques dus à la réduction des taux de TG. En effet les dosages des triglicéridémies et des taux d’EPA montrent un bénéfice  persistant indépendemment des taux de triglycérides.L’effet sur le critère primaire était surtout corrélé au taux plasmatique d’EPA ; On évoque ainsi un possible effet anti-thrombotique, stabilisateur des membranes cellulaires et une régression de la plaque athérothrombotique. Un niveau abaissé de protéine-C réactive, suggérant un effet anti-inflammatoire, est lui aussi envisagé.


En pratique ?


Ces résultats ouvrent des perspectives intéressantes pour un traitement relativement simple, et qui permettrait de réduire notablement le risque cardiovasculaire en prévention secondaire et en prévention primaire ;Mais il faut  souligner que la population incluse est assez particulière, puisqu’il fallait que les patients soient sous statines, que leur taux de triglycérides soit élevé et que leur LDL-cholestérol soit entre 40 et 100 mg/dl.

 

* VICTORIA study: Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction

L‘insuffisance cardiaque est un problème de santé publique partout dans le monde et  première cause d’hospitalisation après 65 ans.Aux Etats unis par exemple, près de 3 millions d’individus sont atteints d‘insuffisance cardiaque chronique à FEVG altérée et chaque année près de 25%d’entre eux voient leur état se dégrader . La prise en charge médicamenteuse a évolué au fil des recommandations internationales des deux dernières décennies mais les recherches se sont surtout concentrées sur l’axe rénine angiotensine aldostérone.

La Guanylate cyclase dégrade la GTP en GMP cyclique.Le GMPc joue un rôle essentiel pour avoir une fonction cardio vasculaire normale ; il induit une vasodilatation ainsi que des effets antiprolifératifs et antifibrotiques (Figure)

Il existe deux formes de Guanylate cyclase : une forme membranaire et une forme cytosolique, dite soluble.
Le vériciguat est un agoniste stimulateur de la forme soluble de la guanylate cyclase , ayant une demi-vie plus longue que le Riociguat qui a une indication dans l’hypertension pulmonaire post-embolique non opérable .

 

VICTORIA est une étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, multicentrique (42 pays , 600 centres), en groupes parallèles de Phase III  visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité d’une dose cible de 10 mg de vériciguat chez des patients insuffisants cardiaques chroniques avec une Fraction d’éjection abaissée (FEVG<45./.) stade II, III ou IV de la NYHA.
Pour avoir les critères d’inclusion ces patients devaient avoir eu une aggravation de leurs symptômes nécessitant soit une hospitalisation dans les 6 mois précédents, soit une prise des diurétiques par voie intra veineuse dans les 3 mois précédant l’inclusion. Ils ne devaient pas avoir une pression artérielle inférieure à 100 mm hg.
 
Cet essai international a inclus 5050 patients âgés de plus de 18 ans  pour une période de suivi de 10,8 mois .Majoritairement des hommes, avec un âge moyen de 67ans ils ont été recrutés entre Septembre 2016 et Décembre 2018.
Le critère de jugement primaire est un critère composite associant la mortalité cardiovasculaire et l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Il a été observé chez 35% des patients sous vériciguat contre 38,5% dans le groupe placebo,soit une baisse du risque de 10% en faveur du vériciguat (HR=0,9 ,IC à 95% ,[0.82-0.98]).Les auteurs trouvent ces résultats comme  largement significatifs au vu du nombre important de patients à FEVG altérés et qui voient leur état se dégrader chaque année ; il faut traiter 24 patients par vériciguat en plus du traitement standard pour éviter un événement. Ce bénéfice est essentiellement apporté par la baisse du taux d’hospitalisation 27,4% contre 29,6% avec le placebo (P=0,02)
Pour le volet sécurité, une hypotension symptomatique a été objectivée chez 9.1%du bras vériciguat versus 7.9% dans le groupe placebo et une syncope est survenue chez 4% du groupe traité versus 3.5% du groupe placebo mais  sans différence statistiquement significative pour les 2 effets secondaires (P=0.12 et 0.3 respectivement).L’hypotension a été surtout manifeste au cours des premières 16 semaines du suivi et les 2 groupes avaient des pressions de base similaires de 121.2 mm Hg dans le bras vericiguat group et 121.5 mm Hg dans le bras  placebo. Une anémie a été également plus fréquemment rapportée chez les patients prenant le vériciguat.

                    

Au vu de toutes ces données les auteurs de VICTORIA parlent d’une nouvelle option thérapeutique d’administration facile (traitement oral en une seule prise), bien tolérée et qui apparait utile pour les patients insuffisants cardiaques après une aggravation de leurs symptomes.