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DAPA-HF: La Dapagliflozine chez les patients ayant une insuffisance cardiaque à FEVG altérée / Etude PARAGON-HF (Dr Saoussen ANTIT)


* DAPA-HF: La Dapagliflozine chez les patients ayant une insuffisance cardiaque à FEVG altérée

L'étude DAPA-HF a montré que la dapagliflozine était supérieure au placebo dans la prévention des décès cardiovasculaires et l’aggravation d'insuffisance cardiaque.
Le but de l'essai était d'évaluer la dapagliflozine (un inhibiteur du cotransporteur 2 sodium-glucose [SGLT2]) par rapport au placebo chez les patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d'éjection (FEVG)  altérée. 
Cette étude a inclus 4,744 patients avec IC à FEVG altérée, randomisés pour recevoir dapagliflozine 10mg/j (n= 2373) ou placebo (n=2371) avec un critère primaire de jugement associant aggravation de l’IC (hospitalisation et/ou diurétique IV) ou décès cardiovasculaire. 


Les critères d’inclusion: 


Une IC symptomatique (Classe New York Heart Association II-IV), 
Une FEVG ≤ 40%,  
Un taux de N-terminal pro–B-type natriuretic peptide ≥ 600 pg/ml (≥ 400 pg / ml en cas d’hospitalisation  insuffisance cardiaque au cours des 12 derniers mois précédant l’inclusion ; ≥900 pg/ml en cas de fibrillation/flutter auriculaire).
Les critères d’exclusion: 
Un taux de filtration glomérulaire <30 ml/min/1.73 m2, 
Une hypptension artérielle symptomatique ou une pression artérielle systolique <95 mm Hg 
Les diabétiques de type 1.
L’âge moyen des patients inclus était de 66 ans, 24% étaient de sexe féminin et 42% étaient diabétiques.
A 18.2 mois, le critère primaire de jugement est atteint chez 386 des 2,373 patients (16.3%) sous dapagliflozine contre 502 des 2,371 patients (21.2%) sous placebo (HR 0.74; 95% CI = 0.65–0.85; p<0.00001). Le critère de jugement primaire était le même dans les sous-groupes prédéfinis, y compris en fonction de l'état du diabète.
 237 patients (9.7%) sous dapagliflozine et 326 patients (13.4%) sous placebo ont été hospitalisés pour aggravation de l’IC (HR 0.70; 95% CI 0.59–0.83; p<0.00004) et 227 (9.6%) et 273 (11.5%), respectivement sont décédés de cause cardiovasculaire (HR 0.82; 95% CI 0.69–0.98; p=0.029).  Une aggravation de la fonction rénale a été noté chez 1,2% des patients sous  dapagliflozine vs 1,6% sous placebo (p = 0,17).


Résultats selon l'âge:


Rapports de risque (HR) dapagliflozine / placebo du critère de jugement primaire pour les différents groupes d'âge:
<55 ans: HR 0,87 (IC à 95% ;  0,60-1,28)
55-64 ans: HR 0,71 (IC à 95% ; 0,55-0,93)
65-74 ans: HR 0,76 (IC à 95% ; 0,61-0,95)
≥75 ans: HR 0,68 (IC à 95% ; 0,53-0,88) (p pour l'interaction = 0,76)

Dapagliflozine et état de santé: 
HR Dapagliflozine / placebo  du résultat principal selon l'état de santé (tertiles) évalué par le  Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ): 
Tertile le plus bas: HR 0,70 (IC à 95% ; 0,57-0,86) 
Tertile moyen: HR 0,77 (IC à 95% ;0,61-0,98)
 Tertile le plus élevé: HR 0,62 (IC 95% ; 0,46-0,83) (p pour hétérogénéité = 0,52) 
La dapagliflozine par rapport au placebo a été associée à une augmentation de 2,3 points du score global KCCQ de l’état basal à 8 mois (p <0,0001). 


Résultats selon le statut diabète:


HR Dapagliflozine / placebo sur le critère de jugement primaire en fonction du diabète:
Diabète: HR 0,75 (IC à 95% ; 0,63-0,90)
Pas de diabète: HR 0,73 (IC à 95% ; 0,60-0,88) (p pour l'interaction = 0,80)

Dapagliflozine et usage de médicaments conventionnels de l’IC: 


Dose cible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) / bloqueur des récepteurs de l'angiotensine (ARA) <50%: HR 0,78
Dose cible de l'IEC / ARA ≥50%: HR 0,64 (p pour l'interaction = 0,21) 
Dose cible de bêtabloquant <50%: HR 0,71 
Dose cible de bêtabloquant  ≥50%: HR 0,44 (p pour interaction = 0,76) 
Dose cible de l'antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM) <50%  : HR 0,71 
Dose cible deS ARM ≥50%: HR 0,74 (p pour interaction = 0,82)


Interprétation:


Chez les patients présentant une IC à FEVG altérée symptomatique, la dapagliflozine s'est avérée bénéfique. La dapagliflozine par rapport au placebo a été associée à une réduction des décès cardiovasculaires et d’aggravation de l'insuffisance cardiaque. La dapagliflozine a également été associée à une amélioration des symptômes. Le bénéfice était cohérent selon le spectre d'âge, chez les diabétiques / non diabétiques, selon l'état de santé basal et l’usage de médicaments conventionnels de l’IC. Il n'y avait aucun signe d'événements indésirables. Le taux de  prescription initiale du sacubitril-valsartan était faible. La dapagliflozine peut signaler une nouvelle approche dans le traitement des patients ayant une IC avec FEVG altérée.
Réferences:
Docherty KF, Jhund PS, Inzucchi SE, et al. Effects of Dapagliflozin in DAPA-HF According to Background Heart Failure Therapy. Eur Heart J 2020;Mar 28:[Epub ahead of print].
Martinez FA, Serenelli M, Nicolau JC, et al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to Age: Insights From DAPA-HF. Circulation 2020;141:100-11.
Kosiborod MN, Jhund P, Docherty KF, et al. Effects of Dapagliflozin on Symptoms, Function and Quality of Life in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: Results from the DAPA-HF Trial. Circulation 2020;141:90-9.
Presented by Dr. Filipe Martinez at the American Heart Association Annual Scientific Sessions (AHA 2019), Philadelphia, PA, November 17, 2019.
Presented by Dr. John J. McMurray at the American Heart Association Annual Scientific Sessions (AHA 2019), Philadelphia, PA, November 16 and 17, 2019.
McMurray JJ, Solomon SD, Inzucchi SE, et al., on behalf of the DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019;381:1995-2008.
Editorial: Heart-Failure Therapy — New Drugs but Old Habits? N Engl J Med 2019;381:2032-42.
Presented by Dr. John McMurray at the European Society of Cardiology Congress, Paris, France, September 1, 2019.

 

* Effets du  Sacubitril-Valsartan sur le NT-proBNP chez les patients ayant une  insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection du ventricule gauche préservée : Etude PARAGON-HF


PARAGON-HF est une étude multicentrique, prospective, randomisée, double aveugle, comparant l’association Sacubitril/Valsartan versus Valsartan seul. 
Le but de cette étude est de rechercher  la relation entre le NT-proBNP et l’évolution des patients ayant une insuffisance cardiaque (IC) à fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) préservée, et l'effet du sacubitril / valsartan sur le  NT-proBNP.
Les patients inclus étaient des patients de plus de 50 ans, avec une FEVG supérieure ou égale à 45 %, symptomatiques (NYHA 2 à 4), nécessitant un traitement diurétique depuis au moins 30 jours, avec un NT-proBNP supérieur à 200 pg/ml en cas d’hospitalisation pour IC dans les 9 derniers mois, ou supérieur à 300 pg/ml dans le cas contraire. Ces chiffres minimums étaient multipliés par 3 en cas de fibrillation atriale. Les patients devaient en outre avoir des signes d’atteinte structurelle cardiaque (hypertrophie ventriculaire ou dilatation atriale gauche). Parmi les critères d’exclusion, notons l’existence d’une mesure antérieure de la FEVG inférieure à 40 % (ce qui permet d’éviter d’inclure des patients ayant une IC à FEVG altérée  ayant récupéré), une IC décompensée au moment de l’inclusion, les patients avec cardiopathie chimio-induite, dilatée ou du péripartum, avec cardiopathie hypertrophique génétique ou infiltrative, valvulaire ou congénitale.
Les patients étaient inclus dans une période de run-in pendant laquelle ils prenaient du VALSARTAN (40 ou 80 mg 2 fois par jour) pendant 1 à 2 semaines, puis 1 à 2 semaines du SACUBITRIL/VALSARTAN (49/51 mg deux fois par jour). Les patients tolérant les deux molécules étaient alors randomisés entre VALSARTAN 160 mg deux fois par jour ou SACUBITRIL/VALSARTAN 97/103 mg deux fois par jour. Au final, 4796 patients ont été inclus dans cette étude. Le NT-proBNP a été mesuré au dépistage chez tous les patients et à 5 reprises par la suite chez > 2 700 patients, avant, entre et après les périodes séquentielles de valsartan et de sacubitril/valsartan et 16 et 48 semaines après randomisation.


RÉSULTATS : 


Le NT-proBNP médian à l’inclusion était de 911 pg / ml (464 - 1 613 pg / ml) au dépistage. Le NT-proBNP à l’inclusion était fortement associé au critère principal (nombre d’hospitalisations totales pour IC et décès cardiovasculaires) (RR: 1,68 par augmentation logarithmique du NT-proBNP, intervalle de confiance  [IC] à 95%: 1,53 à 1,85; p <0,001). Cette relation était plus forte chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (FA) (RR ajusté: 2,33 [IC à 95%: 1,89 à 2,87] versus 1,58 [IC à 95%: 1,42 à 1,75] chez les patients sans FA;  p <0,001) et plus faible chez les patients obèses (RR ajusté: 1,50 [IC à 95%: 1,31 à 1,71] vs 1,92 [IC à 95%: 1,70 à 2,17] chez les patients non obèses;  p <0,001). Le dépistage de NT-proBNP n'a pas modifié l'effet thérapeutique du sacubitril / valsartan par rapport au valsartan (p =0,96). L’association Sacubitril /  valsartan a réduit le NT-proBNP de 19% (IC à 95%: 14% à 23%; p <0,001) par rapport au valsartan  à 16 semaines après la randomisation, avec des réductions similaires chez les hommes (20%) et les femmes (18%), et chez les patients ayant une FEVG ≤ 57% (20%) et  ceux ayant une FEVG> 57% (18%). La diminution du NT-proBNP  prédit un risque ultérieur plus faible du critère principal (nombre d’hospitalisations totales pour IC et décès cardiovasculaires)


CONCLUSION


Le NT-proBNP de base a prédit les événements cliniques liés à l'IC mais n'a pas modifié l'effet du traitement par sacubitril/valsartan en cas d'IC à FEVG preservée. L’association sacubitril/valsartan a réduit le NT-proBNP de façon constante quels que soient le sexe et la FEVG.